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    中科院PNAS揭示抗癌藥物谷田霉素生物合成機制研究進展

    發(fā)布時間: 2012-07-18  點擊次數(shù): 2578次

    來自中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生命有機化學(xué)國家重點實驗室的研究人員發(fā)表了題為“Hijacking a hydroxyethyl unit from a central metabolic ketose into a nonribosomal peptide assembly line”的文章,經(jīng)過幾年的努力,通過體內(nèi)相關(guān)基因敲除-回補以及體外酶催化反應(yīng)等多種實驗手段相結(jié)合的方式,闡明了二碳單元的*生源合成機制,相關(guān)成果公布在《美國國家科學(xué)院院刊》(PNAS)雜志上。

    領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是生命有機化學(xué)國家重點實驗室唐功利研究員,這一課題得到國家自然科學(xué)基金委、科技部和中國科學(xué)院的資助。

    抗生素谷田霉素(Yatakemycin,YTM)可以抑制致病真菌,且對腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出*的毒性(比抗腫瘤藥物絲裂霉素的活性高約1000倍);該家族化合物屬于DNA烷基化試劑,典型的結(jié)構(gòu)特征是吡咯吲哚環(huán)上的環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)。

    為了闡明其*的生物合成機制,唐功利課題組利用全基因組掃描技術(shù)定位其生物合成基因簇,通過基因敲除結(jié)合生物信息學(xué)分析確定了基因簇邊界。在對突變株的發(fā)酵檢測中成功分離鑒定了中間體YTM-T的結(jié)構(gòu),并結(jié)合體外生化實驗揭示了一類同源于糞卟啉原III-氧化酶(Coproporphyrinogen III oxidase)的甲基化酶以自由基機理催化YTM-T發(fā)生C-甲基化(J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 8831-8840),這是此類蛋白催化自由基甲基化反應(yīng)的*報道。這一階段性結(jié)果為下一步闡明YTM結(jié)構(gòu)中zui重要的環(huán)丙烷部分生物合成途徑奠定了基礎(chǔ)。

    萘啶霉素(Naphthyridinomycin,NDM)、奎諾卡星(Quinocarcin,QNC)及Ecteinascidin 743 (ET-743)均屬于四氫異喹啉生物堿家族化合物,它們都具有顯著的抗腫瘤活性,其中ET-743已發(fā)展為*例海洋天然產(chǎn)物來源的抗腫瘤新藥。這三種化合物都具有一個*的二碳單元結(jié)構(gòu),其生物合成來源問題一直沒有得到解決。
    這種將基礎(chǔ)代謝中的酮糖直接轉(zhuǎn)化為次級代謝所需要的二碳單元在非核糖體肽合成途經(jīng)中是報道,該研究結(jié)果也有助于揭示海洋藥物ET-743*的二碳單元生物合成來源,為非核糖體聚肽類天然產(chǎn)物的組合生物合成帶來新的前體單元。

    對結(jié)構(gòu)*、活性顯著的天然產(chǎn)物進行生物合成研究是從基因簇、生物合成途徑及酶催化反應(yīng)角度理解自然界“全合成”的生物-化學(xué)過程。唐功利課題組多年來致力于復(fù)雜抗腫瘤天然產(chǎn)物的生物合成研究,這些研究突破將有助于抗腫瘤天然產(chǎn)物的研發(fā)。

    為了揭示這一謎團,唐功利課題組又在克隆了NDM和QNC生物合成基因簇的基礎(chǔ)上,通過前體喂養(yǎng)標(biāo)記、體內(nèi)相關(guān)基因敲除-回補以及體外酶催化反應(yīng)等多種實驗手段相結(jié)合的方式,闡明了二碳單元的*生源合成機制:NapB/D及QncN/L在催化功能上均屬于丙酮酸脫氫酶及轉(zhuǎn)酮醇酶的復(fù)合體,它們負(fù)責(zé)催化二碳單元由酮糖轉(zhuǎn)移至?;休d蛋白(ACP)上,而后經(jīng)過非核糖體蛋白合成(NRPS)途經(jīng)進入到zui終的化合物中。

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